广东医生破译肺癌基因“"密码" 延长患者生存期
（原标题：广东医生破译肺癌基因“密码”）
吴一龙
肺癌，是目前全球最为高发的恶性肿瘤，每年约有160万人死于该疾病。
15年前，终末期肺癌的存活率，最多也就是8个月左右。目前，大约一半的非吸烟女性腺癌患者，即便是终末期也能存活平均40个月。
研究发现，非吸烟患者的EGFR点位突变非常高发，中国人尤其是中国女性的EGFR变异率非常高，超过40%的患者明确有该点位变异，而欧美白人的变异率则低于10%。
15年前，当全球医学领域对晚期肺癌都采用不分敌我的烧、杀时，终末期肺癌的存活率，最多也就是8个月左右。15年后，大约一半的非吸烟女性腺癌患者，即便是终末期也能存活平均40个月，而且存活期间药物副反应小，不致影响正常生活。一系列全新的治疗方案，目前已被15个国家、25个国际指南奉为圭臬。而这，全部出自一个来自广东省人民医院肺癌研究团队的研究、探索。在刚刚结束的“中华医学科技奖颁奖大会”上，广东省人民医院教授吴一龙团队凭借“肺癌分子靶向精准治疗模式的建立与推广应用”的项目，获得最高奖项一等奖。
晚期肺癌患者活不过一年
肺癌，是目前全球最为高发的恶性肿瘤，每年约有160万人死于该疾病。但在相当长的时间段，现代医学对于肺癌尤其是晚期肺癌的办法不多。“自从有了肿瘤学后，全球范围都发现一个特点，那就是肺癌患者中晚期居多，占到了全部肺癌的50%以上。以我国近几年的数据为例，每年72万肺癌病人中，就有36万病人是晚期患者，这逐渐成为一个非常沉重的社会问题”。吴一龙表示，针对这类患者，即便到了21世纪初期，全球范围内的办法都不多。采取的是不分青红皂白、大剂量放化疗，在“有杀错不放过”的指导思想下，当时的晚期肺癌治疗有效率低得可怜，整体有效率低至20%-30%左右，也就是大约1/3的患者，用这一疗法有效，而其他2/3晚期肺癌患者在承受了极其巨大的治疗痛苦后，没有效果。
即便1/3患者有效，其付出的代价也是非常巨大的。大剂量放疗带来的放射性肺炎，大剂量有毒化疗物质带来的脱发、胃纳差，白细胞降到危险、极低的水平……“当时的治疗手段中，绝大多数的患者都会出现大于3度、严重影响患者生活、需要住院控制的副反应”。吴一龙表示，相当长一段时间内，主攻肺癌研究的医学专家，往往没有一年以上的晚期肺癌病人朋友，因为在那个年代，晚期肺癌的患者中位数生存期只有8-12个月左右。
基因测序助推肺癌治疗
情况在2002年全球第一种针对肺癌的靶向药物面世后，有了些许的改观。
医学领域延续了以往一刀切似的简单粗暴———不论什么晚期肺癌患者，一律使用该类代价高昂的药物进行治疗。“因为是口服的靶向药物，患者出现的副反应要少了很多，也小了很多。15%的人会出现一定的副反应，15%的患者用该治疗有效，患者中位生存期能够取得不低于大剂量化疗的效果，生存期依然是8个月左右”。有了更为先进的药物后，缘何治疗效果上却难有寸进？吴一龙开始思索一直以来采用的一刀切方案是否准确、有了新的治疗武器后，治疗方案是否还有改进的空间？
囿于当时的基因测序技术并未得到推广，无法对现有患者进行更为精准的分型。吴一龙率先在全球对肺癌患者加以区分和分类，他第一次将患者按照性别、是否吸烟，患的癌症是腺癌还是鳞癌这类组别进行区分。“结果还是有非常欣喜的发现，首先男女对靶向药物的治疗反应是不一样的，尤其是那些不吸烟的腺癌患者，这一人群的治疗效果一下子就提升到了40%以上”。相当部分的晚期肺癌患者可以接受痛苦度更低、治疗效果更佳的方案了。
简单粗暴的一种药通治所有肺癌患者的情况，直到2004年基因测序技术的普及应用，才得到了根本性的改观。医学领域开始能够应用基因分型技术，以分子分型的方法对肺癌患者进行基因分析。
“我们是全国最早应用这一技术的治疗团队，在国内最早建立了自己的实验室，并拥有了多项专利”，吴一龙表示，应用专利技术，团队能够进行大量的基因筛查，一次测序能够检测出40-50个基因突变。能够从更加微观的层面对肺癌加以研究，研究团队开始对500多例肺癌确诊患者进行逐一测序，结果找到吸烟和非吸烟患者之间的明显差异，也同时发现了中国癌症患者和欧美白人肺癌患者的明确差异。
非吸烟患者的EGFR点位突变非常高发，中国人尤其是中国女性的EGFR变异率非常之高，有超过40%的这部分患者明确有该点位变异，而欧美白人的变异率则低于10%。
“研究的第一大发现，就是利用自己的专利技术，找到了中欧人种在肺癌基因变异上的差异。于是我们决定联合亚太地区7个国家、地区，将日本、韩国、香港、台湾、泰国等多个国际机构联合起来，专门针对东亚人种进行了专项研究，第一次明确了在东亚人种中EGFR基因突变比率，确实在非吸烟肺癌患者中占有畸高的比例。研究成果一出来，我们终于找到了以往一刀切治疗的弊端所在，第一代分子靶向药物的治疗有效率一下子提升到了71%的水平”。吴一龙表示，为了印证这一发现，团队又接连进行了三个专题研究来加以重复验证，结果同样是令人欣喜。“重复验证发现，EGFR突变型肺癌患者的治疗有效率达到75%，晚期肺癌患者的中位生存期猛地被提升到了29个月”，结论一经得出，立即引起了全球范围的轰动，被国际同行认定为肺癌治疗领域内少数里程碑似的研究。
“全球25个肺癌指南将我们的研究作为标准加以推广应用，也为全球的肺癌治疗确定了中国人制定出来的金标准”。
事实上，这并非吴一龙率领的团队第一次为全球肺癌患者提供标准化诊疗指南。在随后进行的耐药研究方面，团队再次提供了另一项全球性的诊疗规范。
将患者生存期延长到40个月
但一代靶向药物也好，二代也罢，患者使用靶向药物后，总会出现疗效丧失、恶性肿瘤继续不受控制的生长状态。肿瘤耐药了，而且耐药的情况会表现出截然不同的症状。
“有的患者，其一部分的转移癌生长快，一部分却控制得很好。这种现象我们称之为时空异质。”吴一龙表示，在以往的恶性肿瘤研究中，总会认为所有的癌细胞都是同一个祖父分裂出来的，而他所在团队却第一次描述出了迥异于国际结论的癌肿状态，那就是肺癌、晚期肺癌患者的转移癌，可能源自于其他不同的癌细胞祖先，或者最初的癌细胞在分化的过程中出现了变化和再度变异。
有了理论支撑，再加上更加有针对性地对耐药患者的区分、治疗，团队在应对肺癌患者耐药的问题上也取得了不错的效果。“我们发现了基因突变型患者，有一半的患者会因为长期服用靶向药物后再度出现T790M点位的基因突变，对其有针对性地应用新的药物治疗后，他们的中位生存期再度延长了11个月。”相关研究在世界肺癌大会上发表后的一个小时，世界顶尖医学期刊《新英格兰》立即在线发表了这一结论。并再度被各国肺癌治疗领域所重视、引用，并明确了第三代分子靶向药物的应用价值所在。
“从最初的只能存活8个月，到后来的存活29个月，再到目前能够存活40个月以上，这样的研究结果无疑是有着巨大效果的”，吴一龙表示，在目前全国每年新发的72万例肺癌患者中，有一半能够通过一、二代靶向药物延长生存期到29个月，再有一半的人能够通过三代靶向药物延长生存期到40个月，这样的进步堪称巨大。“这表示数十万中国肺癌病人有了更长的生存期，能够在治疗中等待更新的诊疗方案。”
让中国患者用得起好药
在靶向药物得到大范围的应用，并被纳入到我国的基本药物目录，在几乎每个省份都纳入到医保报销药物范畴后，原本昂贵的靶向药物也因国家采购、国家谈判的形式，得到了大幅度的降价。“原本一个月用药费用1万多元，目前的费用已经下降一半，而且基本上都是医疗保险可以报销的范畴”，在吴一龙看来，将好的药物推荐给对的患者，是其工作的主要部分，但另一项更有意义的工作，就是让更多肺癌患者能够用得起药物。
广东省人民医院团队从事的三代药全球多中心研究，也基本做到了全球同步。“仅仅进行了2年多的临床研究，拿出了扎实可信的数据，国家食药监总局就快速进入到了数据核查阶段。第三代靶向药物，今年肯定能够在国内上市，使得国内外的肺癌治疗，在药物使用上达到了同步”，吴一龙表示，在以往，我国对于国际药物的引进流程一般都需要5年左右的时间。
值得欣慰的是，目前国内的药品生产企业和研发机构，也加入到对肺癌治疗药物的研发队伍。“无论是第三代药物的国产化产品，还是更新的肺癌免疫治疗药物，国内企业的研究，在我们这都取得了很不错的效果，在肺癌治疗领域，医生手中将有越来越多的有效手段。”吴一龙表示。
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中华医学科技奖
“中华医学科技奖”是中华医学会面向全国医药卫生行业设立的科技奖，是经原卫生部、科技部通过批准的全国首批社会力量设立的26个奖项之一。旨在奖励医学科学技术领域有杰出贡献的个人和集体。“中华医学科技奖”内容涉及广泛，包括医药领域里的自然科学、技术发明、科学技术进步、国际科学技术合作，设一、二、三等奖，每年评选、授奖一次。
