体内结核菌“微变化”过程被揭示

　　复旦大学基础医学院科研人员历经4年研究，首次揭示了多药联用下病人体内结核菌的“微变化”过程。该成果对于降低结核病人的耐药率和提高治愈率具有重要意义，已在线发表在最新一期的国际著名生物遗传学期刊《基因组生物学》（《Genome Biology》）上。

　　据悉，耐药率的攀升是结核病防控面临的巨大挑战。为提高结核病人的治愈率，世界卫生组织建议结核病治疗方案中应至少应包括4种“有效药物”（即该病人所感染的结核菌不具有耐药性的药物），但制定此治疗方案必须依赖于对结核菌耐药信息，传统的耐药检测需耗时1至2个月，我国约90%的结核病人未进行耐药检测；结核病的治疗主要是经验性治疗，存在较大的盲目性，即如果病人感染的是耐药菌，在耐药信息未知情况下，很容易导致治疗方案中有效药物数量小于4种。在这种情况下，结核病人体内结核菌的基因组会发生什么改变？是否会导致进一步的耐药性积累？对此，世界医学界一直未搞清楚。

　　在国家科技部和国家自然基金委资助下，复旦大学基础医学院高谦教授等领衔的国际项目科研团队与美国国立卫生院等合作，带领柳清云博士等应用超深度全基因组测序技术，从52例结核病人的队列中选取了12例具有代表性的病人在治疗前后不同时间节点共53个样本进行深度测序，以观察和检测结核菌群体中的比例较低的突变，并追踪和深入研究这些突变的动态变化。结果发现，病人体内结核菌群体中存在大量的比例较低的突变，说明结核菌在治疗前就已经积累了较大的突变库，这些突变可能成为耐药突变的来源。在有效药物数量大于4种的治疗方案下，结核菌群体中的低频突变会受到强烈的清除，并使结核菌群体在遗传上保持稳定，未发现耐药突变的积累；但在有效药物数量少于4种的治疗方案下，结核菌的变化则截然不同：携带耐药突变的结核菌在群体中的比例不断上升，从敏感变成耐药，并出现由低浓度耐药向高浓度耐药转变等。这些结果说明，多药联用治疗方案中的有效药物数量是决定结核菌是否发生耐药性积累的关键。也就是说，如果结核病人感染的是一株耐药菌株，并且已经对某些药物耐药，再继续使用这些药物只会进一步增加耐药性积累的风险，从而影响治疗效果。高谦认为，临床中的经验性治疗很容易导致治疗方案中有效药物数量少，结核菌在治疗过程中进一步积累新的耐药突变的现象，从而影响治愈率。

　　该研究结果强调及时准确的掌握耐药检测结果，对制定有效治疗方案，并根据耐药的变化及时调整治疗方案，减少耐药结核病产生尤为重要。高谦教授告诉记者，目前已有耐药分子诊断技术可将耐药检测时间从1至2个月缩短到2至3小时，但因成本较高等因素，一直未能在临床中推广，因此，新的快速耐药诊断技术的推广应用迫在眉睫。

　　据悉，结核病是由结核分枝杆菌引起的一种古老的传染病，目前依然是全球面临的最主要的传染病威胁。结核菌耐两种主要抗结核药物（异烟肼和利福平）以上就被称为耐多药结核病，产生高耐药疫情的原因不清楚，其治疗和防控一直是全球性的难题。据2016年世界卫生组织统计，2015年全球有48万耐多药结核病患者，我国是世界第二大高负担国家，每年新增近100万结核病患者中有5.4万为耐多药结核病患者；每年我国约10万人死于结核病。