基因测序万亿市场启幕 谁能撬动三大审批通道？
本报记者 陆宇
实习记者 步雯 北京报道
2014年7月8日，华大基因在北京启动“千万家庭远离遗传出生缺陷”计划，预计通过基因检测技术大幅降低中国的出生缺陷率。首度聚焦唐氏综合症和粘多糖病、鱼鳞病、地中海贫血、苯丙酮尿症等罕见遗传病。
由于对身体没有创伤，唐氏综合症的基因检测方法称为无创产前检测，这是目前最为成熟的基因临床应用。今年6月30日，国家食品药品监督管理总局（下称“CFDA”）首次批准华大基因成为高通量测序诊断产品的提供机构。由于出色的临床表现，深圳市已在2013年将无创产前检测纳入医保报销范围。
无创产前检测只是人类基因测序应用的冰山一角，其下的冰山是人类数以万计的疾病诊断、预防、治疗，或将颠覆传统的医疗手段。华大基因董事长汪建称，未来90%以上的疾病治疗都是个体化、精准化的。
时间和成本的急剧下降促使基因科技步入产业化。报告显示，提出人类基因组计划的美国已经产生了1：178的投资回报率，相当于每个美国公民每年投入2美元，却取得了约1万亿美元的回报。
综观中国基因测序产业链，上游设备及配套试剂几乎完全被国外垄断，合作开发模式成为中外公司互利共赢的途径；测序服务市场精彩纷呈，无创产前、遗传疾病、肿瘤检测等已进入临床应用阶段，个体化医疗大幕已缓缓拉开；中国政府的监管思路更加灵活开放，但仍然落后于产业界期望。
国外几近垄断基因测序系统设备
“华大已有各类测序仪200多台。”
处于产业链最上游的是基因测序系统，它包括基因测序仪、试剂耗材及软件，目前，除软件系统外，仪器和试剂几乎完全被国外Illumina、LifeTech和Roche垄断。
唯一的例外是2013年3月，华大基因收购了美国基因检测仪公司Complete Genomics（下称“CG”），弥补了其缺失的硬件环节，华大基因为此付出了旗下华大科技40%股权以换取风险投资13.98亿元融资。
国内其他公司如贝瑞和康、安诺优达、达安基因等，目前只能采取与国外公司合作授权的形式，基因检测仪成为中国基因测序产业的“卡脖子”环节。
但国内也并非不存在自主研发基因测序仪的公司。2013年10月28日，紫鑫药业发布公告称与中科院北京基因组研究所合作开发第二代基因测序系统，据中科院北京基因组研究所任鲁风介绍，其检测仪不做唐筛，而是关注基因突变、微生物、类风湿、糖尿病等疾病检测。
然而，国产测序仪还处于研发和商业化的早期。安诺优达CEO梁峻彬告诉21世纪经济报道记者：“但我个人认为它的机器与国外的整体相比暂时没有明显竞争优势，需要找到好的切入点。”
基因测序仪的核心是基因测序技术，迄今为止已产生了三代技术。
业内普遍认为，第二代基因检测技术是现今最稳定、应用最广的基因测序技术，但NGS仪器市场被国外几个龙头垄断。来自申银万国的数据显示，2013年Illimina以53%的市场份额位列第一，其后是LifeTech38%以及Roche的8%。
illumina的HiSeq技术在中国市场独领风骚，华大基因、贝瑞和康、安诺优达等公司均采购了多台HiSeq系列测序仪，并基于此研发配套系统。
目前，中国基因测序公司对测序仪器比拼激烈，其中华大基因的测序仪数量和种类最为齐全，汪建告诉21世纪经济报道记者：“华大已有各类测序仪200多台。”
华大基因收购的CG测序仪备受关注。2014年6月30日，CFDA批准华大基因为首家高通量测序诊断产品的提供机构，其测序基础即是CG系统。然而业内存在质疑之声，如申银万国研究报告称，CG只能测序人类基因组，并且无法做无创产前检测。
但事实或许并非如此。华大制造执行总裁牟峰告诉21世纪经济报道记者：“这是CG此前商业模式的选择，事实上，CG测序仪可以检测人、动物、植物等多物种。华大接下来推出的一系列服务将改变这种看法。”
值得一提的是，业内有观点称，只要买到测序仪即可开展测序服务，从而造成市场混乱。但梁峻彬认为，不可能如此简单，“没有对基因科学的深刻认识，不可能做到自主研发，大量的后续开发更加重要。”
由于基因测序系统的核心技术掌握在国外巨头手中，除紫鑫药业外，中国公司通常选择和国外仪器生产商合作，授权或买断产品再到国内贴牌的模式，从而成为国家认可的机构。
不过，这种模式的产品虽然用的是国外仪器和技术，但申报CFDA走的却是国内的仪器设备通道，申报与审批相对比较快。如贝瑞和康、安诺优达与Illumina合作生产新型测序仪、华大基因的BGISEQ1000（基于CompleteGenomics的测序平台）、达安基因的DA8600（基于LifeTechnologies的IonProton测序平台）都是采用这种模式。
基因测序市场空间多大？
仅“唐筛”一项的市场容量即每年超过百亿。
基因检测服务具有难以估量的市场容量，汪建预计，市场即可达万亿级别，实际上，一切有生命的个体均可成为基因检测的服务市场。但就目前中国基因测序公司提供的产品而言，主要包括医学健康和科技服务。
目前较为成熟的医学健康服务包括母婴、肿瘤、遗传病、血液病等，其中最为成熟的技术是无创产前，针对染色体疾病的无创产前检测最常见的有唐氏综合症、Edwards综合症和Patau综合症。
仅“唐筛”一项的市场容量即每年超过百亿。目前，国家对基因测序尚无官方定价，现有公司约定俗成的价格为每例2500-3000元，按国家卫计委统计，中国每年约有2000万孕妇，如渗透率为50%，则市场容量为100亿元-150亿元/年。需要指出的是，百亿以上只是概数，各地价格存在差异。
但这不代表孕妇需要支付全价，深圳已于2013年率先将无创产前纳入生育保险范畴。华大健康总经理赵立见告诉21世纪经济报道记者：“深圳市对每个孕妇补贴400元。”
2013年国内无创产前市场约仅为10亿元左右，华大基因和贝瑞和康占据大部分份额，安诺优达占比10%左右。在CFDA和国家卫生计生委于2014年2月联合叫停该项业务后，华大基因于7月率先获得CFDA许可，其他公司在没有申报成功时，该项业务的收入会暂时受到影响。
事实上，针对染色体的无创产前只是一个小小的分支，采集母体5毫升血液可以同时检测多种单基因遗传病，如地中海贫血、多糖病、鱼鳞病等。
目前，已知的单基因遗传病、染色体异常及线粒体疾病有8000多种，明确与基因变异对应的遗传病有3672种，中国目前批准了其中的20种，而美国的批准的数量是2500种。以华大基因的技术为例，其可以检测的遗传病接近1000种，虽没有市场容量的预估，但显然该市场潜力巨大。
马上可以临床应用的基因测序服务市场还包括传染病、癌症检测，尤其是常见、高发癌症的预防。梁峻彬告诉21世纪经济报道记者：“安诺优达将在近期推出针对某高发癌症的测序服务，可以根据分析结果做出精准的个性化治疗方案。”
目前，华大基因、安诺优达等测序公司，中南大学湘雅医学检验所等三家检测机构均可开展药物靶向治疗。以湘雅医学检验所为例，其个体化治疗不仅包括肿瘤，还有心血管、抑郁、糖尿病、器官移植、感染类等疾病，每一大类下又细分多个病种。
开拓市场的两种模式
主要模式是医院外包及独立检测。
目前基因测序的大数据积累和解读处于起步阶段，国际人类基因组计划首席科学家佛朗西斯柯林斯说，如果研究者及医生缺少对这些数据必要的管理和挖掘，其使用将受到限制。
基因测序公司开拓医学健康市场的主要模式是医院外包及独立检测。
医院外包是技术推广和病人获取的源头，基因测序公司大多利用这一渠道，虽存在竞争，但由于市场容量巨大竞争并不激烈。
随着监管的改变，未来游戏规则可能改变，测序公司在获得卫计委认可后，可独立开展测序服务，海通证券预计，测序公司将在医院外包与独立检测双线开展业务。
除医学健康外，基因测序公司的另一块收入来自科研机构，服务于科研机构的基因测序应用现在处于市场分散化加速的阶段。
过去由于技术、成本的原因，国内主要科研机构的基因测序主要通过外送给测序公司检测。近年来随着Illumina、LifeTech等公司技术的发展与提升，带来的变化是基因测序仪器价格逐渐下降，测序成本和操作难度逐步下降，现在很多的科研机构已经从Illumina等公司购置了自己的基因测序仪进行自我服务。
目前，国内代表性基因测序公司包括华大基因、贝瑞和康、安诺优达、达安基因、诺和致源、百世嘉基因、千山药机、紫鑫药业等。而据清华大学医学院、博奥生物集团有限公司技术总监邢婉丽统计，国内从事基因诊断相关产品研发的企业及机构有150多家。
据21世纪经济报道记者了解，虽然测序公司众多，但业内公认华大基因、贝瑞和康和安诺优达三家公司是基因科学“出身”的公司，其中华大基因旗下华大科技拟登陆香港股市。
谁能挤入审批的三个通道？
安诺优达积极申报卫计委的试点单位。
截至华大基因获得CFDA批准为高通量测序诊断产品的提供机构，中国的基因测序监管经历了无监管、叫停、放行三个阶段。
据梁峻彬介绍，中国有三条基因测序监管通道，获得其中一种认可，即可合法开展测序服务。其中，临床基因测序试点单位属于过渡性质。
第一条即华大基因使用的CFDA通道，其思路是将基因测序纳入医疗器械监管，按照《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》、《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》等规定监管。目前只有华大基因获批，其他公司处于申报阶段，预计今年底或明年初第二批“合法”机构将会诞生。
测序公司获得合法身份的第二条通道是由卫计委批准的个体化医学检测试点单位，从2013年9月批准首批试点单位至今，国内共有中国医科大学第一附属医院、中南大学湘雅医学检验所和北京博奥医学检验所三家机构获批。
第三条通道的主管单位也是卫计委。2014年3月，卫计委发布《关于开展高通量基因检测技术临床应用试点单位申报工作的通知》，要求已经开展高通量基因测序技术且符合申报规定条件的医疗机构可以申请试点，并按照属地管理原则向所在省级卫生计生行政部门提交申报材料，同时明确申请试点的基因测序项目。截至目前，华大基因陆续获得广东、湖北、天津卫生主管部门批准临床应用许可，但此条通道还未获得卫计委的完全解禁。
据悉，国内测序公司往往同时申请两条或三条通道。
华大基因在获批后，正在申报更多的基因测序试点和个体化医学检测试点；贝瑞和康与Illumina联手生产新型测序仪向CFDA申请注册；达安基因与美国LifeTechnologies战略合作，启动基因测序分子诊断项目。达安基因也以基于LifeTechnologies公司的IonProton测序平台申报注册，目前已获得国家受理号；
安诺优达则积极申报卫计委的试点单位，据梁峻彬对21世纪经济报道记者表示，预计在今年底或者明年初会有审批结果。
随着华大基因获批，业内普遍认为，监管层体现了更加开放的态度。 “从审批模式看，CFDA既保证了公平公正，又着力不去抑制创新。” 华大制造牟峰告诉21世纪经济报道记者：“药监局和中检院的人曾在华大基因呆了一两个月左右。”
然而，监管往往跟不上业界脚步。牟峰坦承：“对于基因测序技术，业界的发展超前于监管层，目前还缺乏完善的行业规范和标准，这为监管提出了新的课题。”
牟峰认为，行业领军企业在自律的基础上，参与制定行业规范和标准是较为现实的选择。据悉，基因测序行业协会也已成立，华大基因多位管理者同时担任协会相关负责人，不久将正式面世。
中科院院士杨焕明则呼吁监管部门采取更加开放灵活的政策。
事实上，深圳的监管方式走在了中国最前列。深圳市政府借鉴美国LTDS（CLIA）模式（实验室开发诊断试剂监管模式），即由民营检测机构检测并出具报告，医生依据独立报告进行诊断。（编辑 王世玲）