抗癌利器功效猛增3600倍
颜光美教授团队在M1溶瘤病毒抗癌研究中有重大发现。
颜光美教授及其研究团队成员在中山大学北校区接受媒体采访。
大洋网讯 北京时间今日凌晨2时，国际转化医学领域权威期刊《科学·转化医学》发表了中山大学颜光美教授团队的文章《靶向VCP增强溶瘤病毒M1的抗肝癌效应》。这一发现，为M1溶瘤病毒抗癌找到了强有力的“援军”，从而使M1病毒抗肿瘤活性增幅高达3600倍。
2014年，课题组在国际期刊《美国科学院院报》发表了天然甲病毒M1具有选择性抗肿瘤作用研究。研究表明，这种新型溶瘤病毒有望成为新一代抗癌利器。在此后的两年多时间里，针对M1溶瘤病毒的研究不断取得新进展，除了最新发现的精准增效剂外，团队成员还验证了M1溶瘤病毒作用于非人灵长类——食蟹猴的安全性，并且发现其可以引发肿瘤细胞之间的“内斗”，达到让肿瘤杀死肿瘤的效果。
两年多前还谨慎表示“万里长征只走出了第一步”的颜光美此番说，现在已基本没有跨不过去的技术门槛了。
最新发表的研究成果表明，中大研究团队成员通过鉴定，获得了具有精准增强溶瘤病毒M1溶瘤效应的增效剂。面对临床上发生于不同器官且对各种药物敏感性不一的肿瘤，溶瘤病毒M1是否可以克服这些异质性获得更强的效应，是一个值得探究和具有挑战性的问题。
为解答这个问题，课题组筛选了数百种临床抗肿瘤小分子化学药物，发现一类靶向内质网相关降解通路（ERAD）的小分子化合物能显著增强M1病毒的抗肿瘤活性，增幅高达3600倍。“人类寻找抗癌药物的努力，已经持续了200多年，现在用于临床的抗肿瘤小分子化合物有400种左右。我们买下了350种（涵盖大部分抗肿瘤靶点），与M1溶瘤病毒合用，发现了其中最有力的‘援军’。”颜光美说。通俗地解释，就是增效剂能让原本只有中等程度疗效的肿瘤变得非常敏感，从而使得同样剂量的M1溶瘤病毒杀死更多的肿瘤细胞。又或者说，杀死肿瘤细胞所需要的M1病毒剂量极大减少，从而减轻了未来的生产压力。
课题组在小鼠的肝脏上注射人肝癌细胞建立了原位肝癌模型，且证实在此模型上应用低剂量的溶瘤病毒和增效剂能延长荷瘤小鼠的生存期一倍以上。此外，这种增效活性还在来源于临床肿瘤手术标本的离体培养组织上得到验证。在食蟹猴上，溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂的联合应用也表现安全。作用机理上，ERAD抑制剂主要通过直接放大溶瘤病毒M1诱发的内质网应激引起细胞凋亡来增效，但仍然不引起正常细胞的毒性。这些结果提示，该治疗方案具有巨大的潜力应用于肝癌，给难治的肝癌带来了新的希望。
那么，这样的增效剂适合怎样的病人呢？可以通过检测ERAD通路中一个叫做VCP的蛋白质来预测。具体来说，病人手术切除肿瘤组织上的VCP蛋白量高，则提示该病人适合溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂联合方案，如若VCP蛋白低，则代表该病人不适合接受联合方案。因此，ERAD抑制剂这种增效的方式，被课题组称之为“精准增效”。
“我们可以形象地比喻溶瘤病毒M1为自动锁定肿瘤细胞的制导导弹，而ERAD抑制剂的加入如同在导弹上绑定了自带筛选功能的烈性炸药包，强强联手，效果不言自明。令人兴奋的是，在肝癌病人中，肿瘤组织高表达VCP是很常见的。”团队成员张海鹏博士说。尤其值得一提的是，ERAD抑制剂这种增效的方式，除了对M1溶瘤病毒，可能还会对其他类型的溶瘤病毒有作用，其发现有望极大推动溶瘤病毒疗法的进步。
食蟹猴身上试验证明M1的安全性
另一项非常重大的突破，是课题组已经在最接近人类的非人灵长类食蟹猴身上进行了安全性实验，并证实了M1溶瘤病毒的安全性。他们在食蟹猴上进行了18次溶瘤病毒M1的静脉注射，密切记录接受病毒注射的食蟹猴的日常行为表现、生化指标和重要器官的影像结果。
在猴子身上做实验，是人体临床前实验的重要一步。数据表明，食蟹猴在接受M1病毒的反复注射后，在观察的半年时间内没有出现任何不良临床反应，核磁共振检查也未发现任何器官出现损害。这个结果强烈提示，M1病毒具有良好的安全性，为将来M1病毒在临床的应用提供了保障。
此成果2016年已经在基因治疗领域的权威期刊《人类基因治疗》上发表。尤其值得一提的是，团队成员对猴子实施的是静脉注射。在不久前，美国刚刚用于临床抗肿瘤治疗的一种溶瘤病毒，需要在瘤内给药，这就具有很大的局限性，如果肿瘤非常小，或者肿瘤的部位很深，都会给瘤内注射造成很大的困难。从生理上讲，如果一个药物可以通过静脉注射，则该药物可以通过血液循环到达身体的每一个细胞。
M1会引发肿瘤间厮杀
在这个过程中，课题组还有一个有趣并且意义重大的发现，那就是M1病毒可以诱发肿瘤细胞杀灭周围其他肿瘤细胞。团队成员蔡静博士将M1病毒加入肿瘤细胞的培养皿里，经过一段时间后，将培养上清拿到紫外线下去照射，从而把所有的M1病毒都杀死了。然后再把经紫外照射的上清放入新的肿瘤细胞培养皿里，发现新的肿瘤细胞也被杀死了。显然，杀死新的肿瘤细胞的并不是病毒，而是病毒诱导肿瘤细胞分泌出的某种物质。林园博士通过对M1病毒进行荧光标记后，发现在被杀死的肿瘤细胞中，只有30%是被M1病毒感染的，70%死去的肿瘤细胞并没有被感染。也就是说，剩下70%死去的肿瘤细胞不是被病毒杀死的，而是被M1感染的癌细胞释放出的细胞毒性因子杀死的。这是一种非常有趣的现象，学术界称之为“旁观者效应”，意为处于感染细胞周围的旁观细胞遭受杀灭。现有的肿瘤细胞杀伤手段包括药物的直接杀伤和免疫细胞介导的杀伤，而这种肿瘤细胞间的“自相残杀”，可以被认为是一种杀灭肿瘤的全新的方式。这对于有抗药性、或者免疫系统已遭破坏的病人来说，具有非常重大的意义。
这个创新性的成果于2017年6月27日发表在国际上具有很高影响力的权威期刊《美国科学院院报》。
抗癌药发展方向对多种癌症有效
今年3月，美国FDA批准了一种抗肿瘤的药物，这种药物并不是传统意义上的针对肿瘤来源的器官，而是针对肿瘤的标志物，假如某几种癌症是同一种标志物，那么全部都可以用这个药物杀掉。颜光美介绍，这个是未来抗癌药物发展的方向。课题组针对我国高发的十种癌症：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌，以及广东高发的鼻咽癌进行了试验，证明M1病毒对这些肿瘤细胞均可产生作用。
“我们做这项研究所追求的目的，是真正延长患者生存期，但真正检验能否实现，还是需要临床治疗。”颜光美介绍。
目前，课题组关于溶瘤病毒M1的临床转化研究已获得国家“十三五”重大新药创制科技重大专项资金的支持。在国家项目资金和政府的支持下，溶瘤病毒M1将可能享受绿色通道以更快的速度进入临床试验。现阶段，课题组正在紧锣密鼓地进行新药申报前的临床前研究，有望在2018年申请临床试验批件。
记者了解到，在媒体报道M1病毒被发现这一重大成果后，很多患者找到团队成员，最多的时候每天光是询问的电子邮件就有几百封。还有患者家属从东北赶来，求颜光美给病人用药，承诺哪怕失败了也不需要课题组承担任何责任。但是，M1病毒进入人体试验，有不可逾越的法律规定，颜光美希望能尽快进入临床一期。“这也是我们主动发布研究成果的原因之一。”颜光美说，希望通过公开发布，回复公众尤其是患者关心的问题。重大的进展也许会成为一些肿瘤患者的精神支柱，让他们鼓起勇气，坚持到可以战胜病魔的那一天。
M1病毒抗癌研究
完全是在广州研发
今年年初，广州宣布实施“IAB”战略——即发展新一代信息技术、人工智能、生物制药等战略性新兴产业，打造若干个千亿级产业集群，进一步提升城市吸引力、创造力、竞争力的重大布局。在颜光美看来，发挥广州本土的科研机构、科研人员的研究能力，产生广州原生的，具有自己独立的，拥有被国际广泛承认的知识产权项目，这是“IAB”战略的重要目标之一。
M1病毒抗癌研究就是完全在广州研发出来，前景看好的生物制药项目。而广州的“IAB”战略，也为后续研究提供了很好的契机。同时，“IAB”战略需要骨干的、核心的、有重大技术价值和经济价值的项目，M1病毒研究具有很广的肿瘤适应症，有效性和安全性也得到了验证，有可能承担有重大影响的新药的角色，与广州的“IAB”战略也有相当高的契合度。
颜光美建议，继续加大对知识产权的保护。在生物医药领域里，如果要申请国际上很大范围的知识产权保护，需要很高的费用，政府应该加大对生物医药企业尤其是初创型企业在国际知识产权保护方面的支持力度，例如在申请费用上给予一定的扶持。另外，新药研究是很漫长的过程，希望政府对相关研究的支持能够有一个长期性和延续性。
颜光美：
现在可以更专注于科研
今年5月，年满60岁的颜光美从中山大学副校长的位置上退下来，有朋友安慰和关心他：“会不会失落？”“我怎么会失落呢？我可是一天都没闲过!”颜光美哈哈大笑。在退下来第二天，他就已经在中山大学生命科学学院里，和两名教授探讨M1的相关课题。“我现在可以精力集中地专注于研究，这两个月的进展非常快。”颜光美透露，退下来后，他主动向太太请缨，承担了洗碗的“任务”。“以前是真的没时间，洗一次碗得接好多次电话，手湿了又擦，擦了又湿。现在好了，洗碗也可以很专注。”
文/广报记者刘晓星 图/广报记者庄小龙
