兽医学院重大动物疫病防控团队黄耀伟课题组在新冠病毒、猪肠道冠状病毒与宿主热休克蛋白90互作机理方面取得新进展
近期，我校兽医学院重大动物疫病防控团队黄耀伟教授课题组在冠状病毒与宿主热休克蛋白90互作机理等研究方面取得系列成果，连续发表三篇研究论文。
热休克蛋白（HSP90）是一种分子伴侣蛋白，可以帮助其它蛋白质正确折叠并保持其稳定性。已有实验结果表明，在体外条件下使用特定的HSP90抑制剂可以有效抑制新冠病毒（SARS-CoV-2）在细胞培养系统中的感染。然而，其作用机制一直未明。4月1日，黄耀伟教授以华南农业大学兽医学院/岭南现代农业广东省实验室为第一单位，在国际生物化学著名期刊Journal of Biological Chemistry（JBC, IF=5.486）上在线发表题为“Heat shock protein 90 facilitates SARS-CoV-2 structural protein-mediated virion assembly and promotes virus-induced pyroptosis”的文章（链接 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925823003101），进一步阐述了新冠病毒与HSP90的互作机理。
本研究系统检测了HSP90与26种SARS-CoV-2病毒蛋白的互作情况，发现5个病毒蛋白为HSP90的客户蛋白，包括核衣壳蛋白（N）、膜蛋白（M）、以及辅助Orf3、Orf7a和Orf7b蛋白均能与Hsp90的两个亚型（Hsp90α，Hsp90β）互作，并且这些蛋白的稳定性通过Hsp90β调节。使用病毒样颗粒组装实验和SARS-CoV-2 GFP/ΔN类病毒瞬时感染实验探讨了靶向HSP90在新冠病毒感染各个生命周期阶段所起的作用，表明Hsp90主要影响新冠病毒结构蛋白M与N的稳定性，进而影响了病毒颗粒的组装。此外，靶向Hsp90抑制SARS-CoV-2引起细胞焦亡，也抑制类病毒仓鼠感染模型中产生的炎症反应和肺损伤。这些研究结果表明了在SARS-CoV-2感染期间进行Hsp90靶向治疗的机理：一方面通过抑制Hsp90分子伴侣作用直接抑制病毒颗粒的产生，另一方面通过降低SARS-CoV-2引起的细胞焦亡，从而减轻炎性损伤导致的重症。
由于更早的研究报道Hsp90与中东呼吸综合征冠状病毒MERS-CoV 的N蛋白也存在相互作用，这可能表明Hsp90是其它冠状病毒N蛋白的广谱分子伴侣客户蛋白。因此课题组继续研究了HSP90在四种猪肠道冠状病毒（猪流行性腹泻病毒PEDV，猪丁型冠状病毒PDCoV，猪传染性胃肠炎病毒TGEV以及猪急性腹泻综合征冠状病毒SADS-CoV）中的作用，相关研究近日发表在Virus Research期刊上（IF=6.286），题目为“Role of heat shock protein 90 as an antiviral target for swine enteric coronaviruses”（链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168170223000655）。研究结果同样显示HSP90可以广谱抑制四种猪肠道冠状病毒的感染，并且猪源Hsp90与PEDV，PDCoV，TGEV以及SADS-CoV的N蛋白互作并影响其蛋白稳态，尽管这些N蛋白的氨基酸差异很大。以SADS-CoV感染单核细胞THP-1为模型，验证了靶向Hsp90抑制SADS-CoV引起的细胞焦亡。
此外，课题组近日还在《Journal of Medical Virology》（JMV，IF=20.69）发表题为“The origin and evolution of emerged swine acute diarrhea syndrome coronavirus with zoonotic potential”的文章（Yu et al., J Med Virol. 2023;95:e28672）（论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.28672），通过综合分析系统发育、病毒-宿主共进化、重组、密码子以及病毒S蛋白序列与结构比对，探索和细化SADS-CoV的进化历程。研究结果提供了一个关于SADS-CoV起源与进化的新视角，对未来可能出现的潜在SADS-CoV人畜共患病以及相关的公共卫生健康问题或有所借鉴。
上述研究成果联合了浙江大学、军事兽医研究所等单位完成。我校兽医学院及岭南现代农业广东省实验室黄耀伟教授为以上论文的主要通讯、通讯或共同通讯作者，浙江大学生命科学研究院徐平龙教授为JBC论文的共同通讯作者，岭南现代农业广东省实验室青年研究员王斌博士为JMV文章的主要通讯作者。研究工作得到岭南现代农业广东省实验室科研项目、国家自然科学基金重大研究计划、国自然-广东省区域创新联合基金重点项目、广东省基础与应用基础研究基金的资助。
文图/兽医学院
